近日， 我院赵恒教授团队，联合北京大学第三医院王艳副教授与新加坡国立大学的陈小元教授团队，在国际知名生物医学期刊《Theranostics》发表了题为“LCP1 knockdown in monocyte-derived macrophages: mitigating ischemic brain injury and shaping immune cell signaling and metabolism”的突破性研究论文。该研究揭示了LCP1在缓解缺血性脑损伤和调节免疫细胞信号及代谢方面的重要作用。

中风，特别是缺血性中风，是一种全球性的健康问题，更是中国人死亡的首要原因。这种类型的中风占所有中风病例的约87%。中风的影响远不止死亡那么简单，它还会导致严重的残疾，给公共卫生带来巨大挑战。现有的治疗方法，如组织型纤溶酶原激活剂（tPA），仅在狭窄的治疗窗口期内对少部分患者有效，因此迫切需要新的、有效的治疗策略。

在中风发生后，人体会触发复杂的免疫反应，尤其是神经炎症，这种炎症可能持续数天至数周。神经炎症主要由源自单核细胞和小胶质细胞的巨噬细胞驱动。其中，单核细胞衍生的巨噬细胞（MoDM）和小胶质细胞衍生的巨噬细胞（MiDMs）在中风后的脑损伤和功能恢复中起着至关重要的作用。这些细胞从周围血液中被招募到缺血的脑半球，随后分化成巨噬细胞，扮演着在缺血性中风生理病理过程中相互对立的角色。炎症性巨噬细胞在急性期对疾病有害，而抗炎性巨噬细胞则在后期帮助功能恢复。然而，这些过程的确切生理机制还需要进一步阐明。

中风不仅引发神经炎症加剧脑损伤，还会导致周围器官，如循环血液和脾脏，出现免疫抑制现象。免疫抑制的一个显著特征是淋巴细胞减少症。这种免疫抑制可能持续数周至数月，增加死亡率，并妨碍患者的康复。神经炎症加剧脑损伤的同时，免疫抑制削弱了免疫系统抵抗感染的能力，影响整体健康。中风引起的免疫抑制增加了感染的风险，阻碍了愈合和康复过程。因此，解决和理解这种免疫抑制或淋巴细胞减少症对于改善治疗结果和开发恢复中风后免疫功能的干预措施至关重要。

淋巴细胞胞浆蛋白1（LCP1），一种在免疫细胞中发现的蛋白质，是治疗中风的有希望的候选药物。它通过帮助肌动蛋白聚合、细胞骨架重组和吞噬作用，促进细胞迁移、免疫应答，并清除病原体和碎片。我们之前关于由长非编码RNA（lncRNA）Maclpil调节的单核细胞衍生的巨噬细胞（MoDMs）的研究发现，Maclpil的沉默导致LCP1的抑制，通过影响MoDMs的迁移和吞噬能力，减少了缺血性脑损伤，改善了中风结果。然而，LCP1在中风中的确切作用，尤其是它通过影响巨噬细胞功能如何影响中风结果，尚未探索。

该研究中，团队通过在单核细胞衍生的巨噬细胞（MoDMs）中敲除LCP1，观察到这些细胞被注射到经历大脑中动脉阻塞（MCAo）手术的小鼠后，能显著减少缺血性脑损伤。敲除LCP1的MoDMs处理组的缺血梗塞面积明显低于对照组，同时神经行为评分也表明了缺血后功能恢复的改善。通过CyTOF技术分析缺血脑组织，发现LCP1敲除的MoDMs显著减少了缺血半球内的免疫细胞数量，特别是在MoDMs中，这表明LCP1敲除有助于减轻急性实验性缺血性中风引起的神经炎症。LCP1敲除的MoDMs在关键激酶和转录因子的磷酸化水平上有所提升，这些变化与脂肪酸代谢和糖酵解过程相关。通过单细胞RNA测序数据分析表明，LCP1高表达的单核细胞/巨噬细胞在缺血脑半球中富集了脂肪酸代谢和氧化磷酸化等代谢途径。此外，发现LCP1敲除导致ATP水平下降和氧耗降低，这表明LCP1在维持线粒体功能方面发挥重要作用，尤其是在ATP合成和氧化磷酸化方面。该研究拓展了对LCP1在缺血性中风中作用的了解，特别是在调节MoDMs的代谢和对缺血性脑损伤的影响方面。这些发现为理解LCP1在缺血性中风中的作用提供了新的视角，也为瞄准LCP1及其代谢途径的潜在治疗策略提供了宝贵的见解。特别是，研究强调了LCP1在调节神经炎症和免疫抑制中的重要性，为未来治疗缺血性中风提供了新的方向。

赵恒，教授，博士生导师，国际知名的脑卒中研究专家。2003-2022年斯坦福大学神经外科学系助理教授、副教授、教授，2022年至今北京脑重大疾病研究院全职特聘教授。 主要从事卒中脑损伤的神经病理研究，并探索新的脑保护措施和治疗药物。他在世界上率先开展原位缺血后适应(ischemic postconditioning)对脑卒中保护作用的研究，并启动和推广了远隔适应 (remote conditioning)在卒中领域的治疗理念，导致了远隔适应的临床应用。除此之外，他的研究还涉及到亚低温对脑损伤的保护作用及其保护机制。他对细胞凋亡和生存的多种细胞信号通路作了深入的研究。近年来，他研究免疫系统和中枢神经系统损伤的交互作用，以及脑卒中所引起的外周多种器官的损伤，特别是卒中所导致的免疫抑制作用。累计发表SCI论文 100余篇 和一百多篇会议论文。担任Translational Stroke Research, Aging and Disease, IJPPP, PLOS ONE等多个国际学术刊物的编委。曾长期担任美国退伍军人健康管理局 Merit review Program、美国心脏协会科研基金和美国国立卫生研究所科研基金的评审专家。

撰稿：赵恒教授团队       
审稿：科技与开发办公室